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淀粉樣肽β（Amyloid β，Aβ）是淀粉樣前體蛋白（APP）經β-和γ-分泌酶水解后產生的一種含有39-43個氨基酸的多肽。可由多種細胞產生，在血液、腦脊液和間質液中循環(huán)。大腦中出現β-淀粉樣蛋白斑塊，即細胞外的蛋白質沉積物，是阿爾茨海默癥的一項主要標志。這些斑塊是由單體 Aβ 自發(fā)聚集成可溶性 Aβ 低聚物形成的，后者聚集在一起會形成不溶性原纖維。它大部分與蛋白質分子結合，少數以游離狀態(tài)存在。

圖片來源于?雜志期刊【柳葉刀/神經】，僅供參考

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Aβ 的肽鏈由約 40~43 個氨基酸組成。在 N 末端和 C 末端分別發(fā)生幾種變異，老人斑積累的代表性物質 Aβ 包括由 40 個氨基酸組成且以 40 號 Val 殘基結束的 Aβ40 和由 42 個氨基酸組成以 42 號 Ala 殘基結束的 Aβ。由于 Aβ 1-42 多出的兩個氨基酸導致錯誤折疊并聚集的可能性更大，所以一般認為 Aβ 1-42 的有更強的神經毒性。在人腦脊液中，Aβ1-40的含量是Aβ1-42的10倍。且在老人斑形成早期就已經積累起來了。Aβ1-42毒性更強，更易聚集，形成Aβ沉淀的核心，引發(fā)神經毒性作用。

Aβ三聚體x射線晶體結構圖(圖源:Protein Data Bank)

Aβ 是由其前體蛋白 APP 切斷出來的肽鏈片段。APP 是 I 型單向膜貫通性蛋白質，普遍存在于各個組織中。根據氨基酸剪接不同主要分為 695/751/770 三種氨基酸類型，但在大腦中發(fā)現較多的是 695 氨基酸的 APP695。在健康的人腦脊髓液中也可檢測出 Aβ，它并不是 AD 病患者腦中病變產生的產物，而是 APP 正常代謝過程中產生、分泌的分子。Aβ 是通過對 APP2 階段的剪切后產生的。首先，APP 的細胞外域被β-secretase切斷，細胞外域片段（sAPPβ）被分泌出來。然后γ-secretase切斷殘留在細胞膜的 APP 的 C 末端斷片（C99），并產生 Aβ 和 AICD。Aβ 的 C 末端變異是 γ-secretase 切斷時引起的，氨基酸切斷的部位不同，可以產生 Aβ37 到 Aβ49 等多種 Aβ。以前人們矚目于高產生量的 Aβ40，或聚集性毒性高的 Aβ42，APP 代謝過程中，除 Aβ 產生途徑外，還存在非 Aβ 產生途徑。非 Aβ 產生途徑也分為 2 個階段的剪切，第 2 階段的剪切酶同樣是 γ-secretase，但第 1 階段的剪切酶為α-secretase。α-secretase 是在 APP 上的 Aβ 內域 16 號 Lys 殘基和 17 號 Leu 殘基間切斷的，產生的約 3kDa 的片段（p3）是缺失 Aβ N 末端域 16 氨基酸的多肽片段。神經細胞中的ADAM10就是主要的 α-secretase。

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